Pure essendo San Severino Marche già abitato in epoca preistorica, la prima civiltà significativa di cui sono rimaste tracce è quella Picena. Sul Monte Penna di Pitino, infatti, sono state rinvenute tre necropoli e una zona residenziale databili tra il VII° e VI° sec. a.C..
Dopo la conquista del Piceno da parte dei Romani fu costruito, sul fondovalle, l'abitato che prese il nome di Septempeda. Fu colonia e municipio romano nel I° sec. a.C. e di ciò restano alcune mura, un complesso termale, tracce di domus private, una fornace e un sepolcreto.
Il municipio romano visse fino all'alto medioevo, quando sul Montenero, nacque un nuovo nucleo urbano chiamato Severino (dal nome di un vescovo della vecchia città vissuto nel VI° sec. e di cui si hanno poche notizie).
I primi documenti scritti della sua esistenza risalgono al 944, anno in cui probabilmente fu costruita l'antica cattedrale.

Nel 1170 divenne libero comune e nel '200 si ingrandì, estendendosi lungo il pendio verso il fiume Potenza, sicuramente per l'esigenza d'acqua dettata dall'attività laniera che era già fiorente nel XII° sec.
Nel '300 fu dominata dagli Smeducci, fino al 1426, anno in cui l'esercito del papa Martino V° li spodestò.
Dopo un breve governo da parte di Alessandro Sforza, il comune passò a far parte dello Stato Pontificio di cui seguì le sorti fino all'annessione al Regno d'Italia.
A San Severino nel '400 nacque una scuola di pittura che iniziò con i Salimbeni, Lorenzo e Jacopo e proseguì con Lorenzo d'Alessandro dei quali restano diverse opere negli edifici storici della città.

Nel Museo Archeologico "Giuseppe Moretti" è esposto materiale preistorico ed archeologico.
Nell'insolita ellittica Piazza del Popolo sorgono numerosi splendidi esempi di palazzi del Cinquecento e del primo Novecento, oltre che il Teatro Feronia.