Il primo insediamento umano nel territorio di San Marcello risale all'anno Mille, quando un gruppo di frati benedettini, che aveva bonificato la valle dell'Esino, si trasferisce dall'abbazia di Moie verso le colline della zona posta a sinistra del fiume, costruendo sul punto più alto un monastero e la chiesa dedicata a San Marcello papa.
Il 1234 è invece l'anno che segna la fondazione del paese, collegata ad una "emigrazione" che vede un gruppo di uomini, per volontà e su richiesta del comune di Jesi, insediarsi sulla sommità del monte di San Marcello in cambio di appezzamenti di terreno. Il gruppo di cittadini si rende tuttavia ben presto autonomo dal comune di Jesi.
Distrutto verso la metà del Trecento, durante le lotte fra guelfi e ghibellini, il castello di San Marcello viene ricostruito nel 1429, completo di mura e porte. Nel 1511 ottiene dal Preside di Jesi, primo fra i Castelli del Contado, il privilegio di porre sullo stemma il Leone rampante incoronato e qualche decennio più tardi, nel 1579, si vede riconosciuta l'autonomia amministrativa, affiancandosi a Jesi, come disposto dal Governo pontificio. Dopo tale data la storia di San Marcello coincide con quella della Vallesina alternando a periodi di floridezza economica e vitalità sociale, altri di crisi e depressioni.
Nel 1808, con la scissione di Jesi dai suoi Castelli, diviene Comune autonomo e con l'Unità nazionale è annoverato tra i Comuni ricadenti nella provincia di Ancona.
Ancora ben conservate, le mura castellane di San Marcello si presentano intercalate da torrioni quadrangolari e cilindrici. All'ingresso sud del paese, si trova la chiesa di Santa Maria del Rosario, edificata nel 1508 e ricostruita un secolo più tardi. Al suo interno è conservata una mirabile tela di Andrea da Jesi, raffigurante una "Madonna con Bambino tra S. Francesco d'Assisi e S. Antonio Eremita", e "Crocifissione" nella lunetta. Nella chiesa è anche custodita una tela di Antonino Sarti raffigurante la "Madonna con Bambino e Santi" del 1618.
La chiesa di San Giuseppe, all'interno della cinta muraria, è stata restaurata dopo il terremoto del 1930 e conserva una tela di Giuseppe Bottani, datata 1748. Particolare il campanile dell'edificio, che costituisce un esempio abbastanza raro per le facce disuguali. Vicino c'è la chiesa parrocchiale di San Marcello, costruita nel 1693 e consacrata al santo protettore l'anno successivo. La facciata è stata completamente rifatta mentre al suo interno sono conservati sei altari settecenteschi, oltre a due notevoli dipinti: "San Marcello" di ignoto (inizio del XVIII secolo) ed una "Deposizione" attribuita in un primo momento al Lilli ed oggi, dopo un restauro, a Camillus Pacerius Urbinas (1587) che l'ha firmata.
Fra gli altri edifici di interesse architettonico, vanno segnalati il rinascimentale Palazzo Marcelli, la torre civica e il teatro comunale.