Il piccolo borgo di Caldarola deve il suo nome alle antiche fonti termali che qui si trovavano in età romana. Il termine latino calidarium (stanza con vasca d’acqua calda) sembra il più diretto riferimento al toponimo d’oggi.
Delle terme, già scomparse nel XVI secolo, rimangono oggi delle tracce lungo le pendici del comprensorio sismico di Colle Carufo che sovrasta Caldarola.
La storia di Caldarola è antichissima. L’ipotesi più accreditata è che il paese sia stato fondato, da un gruppo di cristiani che nel IV secolo sfuggì alle persecuzioni e si rifugiò sul Colle del Cuculo, dove edificò un primo centro urbano. Destino simile a quello di altri borghi dell’Italia centrale, ma che a Caldarola si è evoluto in modo del tutto particolare.
Altra possibilità è che Caldarola sia sorta come semplice villaggio rurale, ai piedi di una torre di difesa longobarda o bizantina, prima del 900. E’ infatti nell’875, data del diploma dell'Imperatore Ludovico II, che il castrum Caldarola era citato tra i possedimenti dell'abbazia di San Clemente in Insula Piscaria.
Intorno all’anno 1000 la zona rientrò nei territori donati al Papa dalla contessa Matilde di Canossa. Tale dono, però, non ritenuto valido dall'Imperatore, generò scontri che causarono vari danni a Caldarola.
Nel 1191 papa Celestino III confermò il castello alla Santa Sede.
Consegnata da Innocenzo III ai Marchesi d’Este nella prima metà del XIII secolo, nel 1240 Caldarola fu aggregata a Camerino come concessione feudale voluta dai pontefici al fine di assicurarsi la fedeltà dello stato camerte. Il 4 novembre 1434 Caldarola divenne indipendente grazie alla Bolla di emancipazione di Eugenio IV, che accolse la richiesta di protezione fatta dai cittadini.
È il Cinquecento il secolo che segna la grande fioritura di Caldarola, durante la quale il paese è guidato dalla famiglia dei Conti Pallotta e soprattutto dal cardinale Evangelista, prefetto della fabbrica di San Pietro sotto Sisto V. Grazie ad Evangelista Pallotta il centro urbano diventa cittadina rinascimentale. Molti dei gioelli cittadini che oggi s’ammirano risalgono a questo periodo.
Tra XV e XVI secolo Caldarola è terra di natali di alcuni personaggi di spicco, quali i De Magistris, famiglia di pittori, il politico e architetto militare Ludovico Clodio, il letterato Varano Favorito.
Per secoli sotto il dominio dello Stato Pontificio, Caldarola visse un periodo di indipendenza durante l’età napoleonica, per poi ritornare al Papa fino al 1861, anno in cui le Marche vennero annesse al Regno d’Italia.